Aunque inicialmente aspiró a ser un jugador profesional de fútbol, una lesión de espalda le obligó a retirarse de este deporte y después de unirse al National Youth Theatre y estudiar drama y escritura creativa en la Universidad de Anglia del Este, Smith se convirtió en un actor en 2003 y comenzó a actuar en películas como Murder in the Cathedral, Fresh Kills, The History Boys y On the Shore of the Wide World.
Amplió su repertorio en el teatro West End y desde entonces ha participado en la adaptación teatral de Swimming with Sharks junto con Christian Slater, y luego un año más tarde actuó en la obra aclamada por la crítica como Henry en That Face.2
Antes de su papel en Doctor Who, el primer papel de Smith en la televisión llegó en 2006 como Jim Taylor en la adaptación de la BBC de Phillip Pullman The Ruby in the Smoke, mientras que su primer gran papel reconocido en televisión fue como Danny en el 2007 en la serie de la BBC Party Animals.
Smith fue elegido como la Undécima encarnación del Doctor en enero de 2009 y es la persona más joven en interpretar al personaje en la serie.3
En 2011 protagonizó la película de la BBC Christopher and His Kind como Christopher Isherwood.
En 2016 protagoniza The Crown en la plataforma de streaming Netflix, serie basada en la historia de la reina Isabel II, donde encarna a Philip Mountbatten, duque de Edimburgo.
Smith nació y se crio en Northampton, hijo de David y Lynne Smith, donde asistió a la escuela secundaria Northampton School for Boys. Había planeado ser un jugador profesional de fútbol. Jugó para los equipos juveniles del Northampton Town FC, el Nottingham Forest FC y el Leicester City FC. Después de una grave lesión de espalda, su profesor de teatro, Jerry Hardingham, sin que Smith lo supiera, lo inscribió como el décimo miembro del jurado de una adaptación de Twelve Angry Men.
Aunque participó como jurado, no quiso ir al festival de teatro al que su maestro le había inscrito. Tras la insistencia de su profesor, finalmente lo convenció para unirse al National Youth Theatre de Londres.
Tras finalizar la escuela, Smith estudió drama y escritura creativa en la Universidad de Anglia del Este. Ha citado a su banda favorita, Radiohead, como una inspiración: «Lo que me gusta de cuando voy al teatro, cuando actúo, es eso, la experiencia que me deja aquello».
Su primer papel en el teatro fue cuando formó parte del National Youth Theatre donde fue Thomas Becket en Murder in the Cathedral y Basoon en The Master and Margarita. Su papel en esta última le valió un agente y su primer trabajo profesional: Fresh Kills and On the Shore of the Wide World. Sus nuevos roles profesionales le llevaron llegar a un acuerdo con su universidad para poder graduarse sin asistir a clases en sus dos últimos semestres.
El primer papel principal de Smith fue en la serie Party Animals, un drama de la cadena BBC sobre asesores e investigadores parlamentarios en Westminster. En Party Animals Smith interpreta a Danny Foster, el investigador parlamentario de Jo Porter (Raquel Cassidy), joven ministra del Partido Laborista Home Office. A sus veintiséis años Danny es descrito como un inteligente pero tímido aficionado a la política que ya debería haber sido ascendido de un mero investigador a su edad. Dentro de la narrativa de la serie, vemos como intenta equilibrar sus afecciones por Kirsty MacKenzie (Andrea Riseborough), su interna, mientras trata de prevenir el inminente decline de Porter.
En una entrevista en el año 2007, Smith discute las motivaciones de su personaje. Resume que Danny tiene una visión romántica en torno al mundo de la política, mientras que se muestra cínico en cualquier otro entorno. Su personaje se vio inmerso en la política debido a la influencia de su padre. Smith defiende la situación laboral de Danny a su edad centrándose en su lealtad hacia Porter, en lugar de debido a un problema de incompetencia. Opina también sobre su madurez tanto emocional como intelectual: emocionalmente, su falta de confianza alrededor de las mujeres se hace notoria en su amor no correspondido hacia Kirsty —pero Smith interpreta a Danny como alguien cariñoso y sensible aunque algo «pervertido, sarcástico y retorcido»—; intelectualmente, Danny es presentado como alguien aplicado y con un fuerte sentido de la ética en su trabajo.
Smith fue anunciado para el papel del Undécimo Doctor en la serie de ficción de televisión británica Doctor Who el 3 de enero de 2009 en el programa de la BBC Doctor Who Confidential5 sucediendo a David Tennant, intérprete del Décimo Doctor, quien ya había anunciado su salida en octubre de 2008 en directo en los National Television Awards de aquel año.
Smith era un actor relativamente desconocido en comparación con los actores que se había especulado que fueran a asumir el papel, entre los que estaban Paterson Joseph, David Morrissey, Sean Pertwee, James Nesbitt, Russell Tovey, Catherine Zeta Jones, Chiwetel Ejiofor, Robert Carlyle y Billie Piper. Smith fue nombrado por primera vez como posible sucesor un día antes de que fuera anunciado como el Doctor XI, en la edición del 3 de enero de 2009 de BBC Breakfast ya se habían especulado algunos nombres.
Smith fue uno de los primeros actores a la audición para el papel realizado el primer día. El equipo de producción, compuesto por el productor entrante, Steven Moffat, y el jefe de drama y productor ejecutivo de la BBC Gales, Muelles Wenger, de inmediato lo eligieron con base en su actuación. Smith, además, audicionó para el papel de John Watson en la otra creación de Moffat Sherlock, sometiéndose a las dos audiciones al mismo tiempo. No tuvo éxito como Watson pues Moffat creía que su excéntrico estilo de actuación era más cercano a Holmes, cuyo papel ya se había dado a Benedict Cumberbatch. A los veintiséis años de edad, Smith era elegido con tres años menos que los que tenía Peter Davison en 1981 cuando empezó como el Quinto Doctor, por lo que es el actor más joven que ha interpretado el papel en los cincuenta años de historia de la serie, tanto la clásica como la moderna.
Después de tres semanas de audiciones, Moffat y Wenger se pusieron de acuerdo en que Smith sería el elegido y se acercaron a él para que aceptara el papel. En la BBC se mostraron cautelosos sobre el casting porque les parecía que un joven de veintiséis años de edad no podría interpretar adecuadamente el papel como el Doctor; Wenger había pensado lo mismo, pero pensaba que Smith había demostrado su calidad en Party Animals. Wenger mantiene que lo que destacó en Smith fueron sus "cualidades Mercurianas" .
Algunos fanes de la serie creyeron que Smith no tendría la experiencia suficiente, ya que era demasiado joven para el papel, mientras que hubo otros que lo apoyaron, citando sus anteriores reconocidas actuaciones. Por su actuación en su primera serie fue nominado en la categoría Mejor Interpretación de drama del Premio Nacional de Televisión británico.
En junio de 2010, apareció en el escenario con Orbital y realizó con ellos una versión del tema de Doctor Who en el Festival de Glastonbury. Smith presentó el Doctor Who Prom en el Royal Albert Hall los días 24 y 25 de julio de 2010 y en el año 2013.
Smith abandonó Doctor Who en el episodio especial de Navidad de 2013.
Ha aparecido en The Crown como el Príncipe de Edimburgo y actualmente protagoniza House of the Dragon, como Daemon Targaryen.
Smith es ateo.11 Ha citado a su grupo favorito, Radiohead, como una inspiración.1
Smith salió con la modelo Daisy Lowe durante 18 meses. Rompieron en noviembre de 2011.
En 2014, se confirmó que su pareja era la actriz Lily James, relación que terminó en 2019.
